4.「免疫檢查點活性在多囊腎病進展中的調控作用與治療潛力」

摘要
先天免疫與後天免疫細胞會調節常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）的嚴重程度，這是一種常見但治療選擇不足的腎臟疾病。ADPKD 在多方面與癌症相似，在癌症中，免疫檢查點抑制劑已被證明可重新活化 CD8+ T 細胞並減緩腫瘤生長。我們之前已示範，在 PKD 中若失去 CD8+ T 細胞則疾病惡化。本研究使用模擬早發型與成體發病的 ADPKD 模型（Pkd1 p.R3277C），評估免疫檢查點在 PKD 中的作用。腎臟細胞的流式細胞術顯示，在 Pkd1^RC/RC 小鼠中，T 細胞上 PD‑1／CTLA‑4 的水平增加，巨噬細胞與上皮細胞上 PD‑L1／CD80 也上調，與疾病嚴重度平行。於 ADPKD 患者細胞與腎組織中，也見到 PD‑L1／CD80 上調。基因型的 PD‑L1 缺失或單用抗 PD‑1 抗體處理在早發型或成體發病的 ADPKD 模型中對 PKD 嚴重性無明顯影響。然而，在成體發病 ADPKD 小鼠中，同時使用抗 PD‑1 加抗 CTLA‑4（阻斷兩個免疫檢查點）治療，有助於改善 PKD 結果；單一療法皆無效。雙重療法使腎 CD8+ T 細胞數量／活化度上升，腎中調控型 T 細胞數量下降，這些變化與 PKD 嚴重度相關。總之，我們的資料提示，免疫檢查點活化是 ADPKD 的一個重要特色，也可能是新的治療目標。

關鍵詞：腎臟學；適應性免疫；單基因疾病

JCI Insight. 2023 Jun 22;8(12):e161318. doi: 10.1172/jci.insight.161318

Immune checkpoint activity regulates polycystic kidney disease progression

Emily K Kleczko 1, Dustin T Nguyen 1, Kenneth H Marsh 1, Colin D Bauer 1, Amy S Li 1, Marie-Louise T Monaghan 1, Michael D Berger 1, Seth B Furgeson 1, Berenice Y Gitomer 1, Michel B Chonchol 1,2, Eric T Clambey 3, Kurt A Zimmerman 4, Raphael A Nemenoff 1,2, Katharina Hopp 1,2,✉

Author information

Article notes

Copyright and License information

PMCID: PMC10371237 PMID: 37345660
1. 引言：ADPKD 與免疫調控的交互關係

常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）主要因 PKD1 或 PKD2 基因突變引起，是最常見的單基因腎病。患者常在中年時期進展至腎功能末期。疾病的異質性很大：即使同樣的基因變異，表現出的囊腫負荷與進展速度仍不同。這暗示，除了基因本身，囊腫微環境 (cystic microenvironment, CME) 中的因素也扮演重要角色。
在腫瘤研究中，腫瘤微環境中的免疫細胞（先天與適應性免疫）往往深刻地影響癌症的進展。研究者遂將這個觀點套用至 ADPKD，懷疑免疫系統、特別是免疫檢查點調控，可能影響囊腎的生長與惡化。

2. 免疫檢查點在 ADPKD 的表現特徵

在使用 Pkd1^RC/RC 小鼠模型（包括早發型與成體發病模型）進行流式細胞術分析時，發現以下特點：

• 在這些 ADPKD 小鼠中，腎臟的 CD8+ T 細胞表面，PD‑1 與 CTLA‑4 的表達顯著增加。
  
  

• 腎巨噬細胞與上皮細胞上，PD‑L1 及 CD80 的表達亦上升。這些上調現象與囊腎負荷和疾病嚴重度呈正相關。
  
  

• 在 ADPKD 患者的腎組織與體外細胞系中，也觀察到 PD‑L1 或 CD80 的上調現象。
  
  

• 分析顯示，表達 PD‑1 或 CTLA‑4 的 T 細胞與表達相應配體（PD‑L1 或 CD80/CD86）的巨噬細胞/上皮細胞之間，在腎內具有空間接近性，支持其可能的相互作用。
  
  

這些結果指出，在 ADPKD 的腎臟環境中，免疫檢查點途徑被激活，可能導致 T 細胞活性受抑、失去對囊腫上皮的監控作用。

3. 單一 vs. 雙重免疫檢查點抑制療法：動物模型結果分析

該研究進一步在動物模型中測試了不同的抑制策略：

• PD‑L1 基因剔除 或 單用抗‑PD‑1 抗體治療：無論在早發型模型或成體發病模型中，都未能顯著改變囊腎的嚴重性（例如腎臟重量比、囊腫指數、纖維化程度、BUN 水準皆無顯著改善）。
  
  

• 單用抗‑CTLA‑4 抗體：同樣未見抑制囊腎進展的效果。
  
  

• 雙重治療（抗 PD‑1 + 抗 CTLA‑4）：在 BALB/cJ Pkd1^RC/RC 小鼠中進行 8 週治療後，與對照組相比，觀察到 %腎重／體重下降、囊腫指數降低、纖維化減少、BUN 水準改善。雖然囊腫數量未顯著變化，但囊腫體積有縮小的趨勢。
  
  

• 在治療後的腎臟中，使用流式細胞術分析發現：雙重療法使 CD8+ T 細胞數量、活化 (CD44+CD69+) 和增殖 (Ki67+) 均顯著上升；同時，調控型 CD4+ T 細胞（Tregs）數量下降。這些免疫改變與囊腎病變指標呈負相關（即 CD8+ T 活化 ↑ 與囊腎進展 ↓；Treg 數 ↓ 與囊腎進展 ↓）。
  
  

這些實驗結果強烈支持：單一阻斷一條免疫檢查點路徑不足以抑制囊腎進展，而雙重阻斷可重新喚醒抗囊腫的 T 細胞活性，對疾病產生抑制作用。

4. 討論：意義、挑戰與未來方向

• 該研究證明，免疫檢查點活化是 ADPKD 腎臟微環境的一項重要特徵，並且可能成為潛在治療靶點。
  
  

• 由於單一療法無效，說明在 ADPKD 這種複雜慢性疾病中，免疫抑制機制存在高度冗餘性，需要多重干預。
  
  

• 然而，在臨床應用免疫檢查點抑制劑（ICIs）於腎病患者時，必須謹慎。癌症患者中使用 ICI 的副作用包括自身免疫腎炎、腎功能急性受損的報告。若在已有腎臟結構改變的 ADPKD 患者中施以長期 ICI 治療，可能引發不可預期的腎損害風險。
  
  

• 因此，未來研究方向可包括：
   1. 探討較低劑量、間歇性給藥或有限療程的 ICI 使用模式，是否能在控制囊腎進展的同時降低腎毒性風險；
   2. 在其他 ADPKD 或囊腫模型中驗證此策略效果（例如 Pkd2 突變、小鼠誘導型模型等）；
   3. 結合其他非免疫療法（如針對上皮細胞或訊號通路的藥物，如 tolvaptan）與免疫調控策略，共同協作抑制囊腎生長；
   4. 更深入解析免疫檢查點上調的誘導機制、各型 T 細胞或其他免疫細胞（如 B 細胞、自然殺手細胞、樹突細胞等）在 ADPKD 中的角色，以及更多檢查點（如 TIM‑3、LAG‑3 等）的潛在干預價值。
  
  

總結來說，這項研究為 ADPKD 的治療拓展了新的思路——免疫調控。儘管仍有風險與挑戰，但雙重免疫檢查點抑制在動物模型中展現出的抑制囊腎進展能力，確實值得在未來更多前臨床與臨床研究中深入探索。