14.TREM1與脂質自噬障礙在糖尿病認知障礙中的關鍵角色

探索脂質自噬受損如何導致小膠質細胞脂滴與TREM1累積，進一步引發神經發炎，加劇第二型糖尿病相關認知障礙，並了解潛在治療策略。  Li Q, Zhao Y, Guo H, et al. Impaired lipophagy-induced microglial lipid droplet accumulation contributes to the buildup of TREM1 in diabetes-associated cognitive impairment. Autophagy. 2023;19(10):2639–2656.

糖尿病相關認知障礙（DACI）與小膠質細胞的關聯

糖尿病不僅影響代謝系統，也與中樞神經系統的慢性發炎密切相關。小膠質細胞活化所引起的神經發炎是糖尿病相關認知障礙（DACI）的一大特徵。本研究指出，小膠質細胞中的脂質代謝異常，特別是脂質自噬功能受損，可能是導致神經功能下降的核心病理機制之一。

小膠質細胞脂滴與脂質自噬受損

在多種糖尿病動物模型與高糖處理的細胞模型中發現，小膠質細胞脂滴明顯累積。研究證實，這種脂滴的堆積是由於高糖環境抑制了脂質自噬（lipophagy）功能。這種脂滴不僅是代謝廢物，更成為發炎反應的「燃料庫」，加重神經發炎反應。

TREM1與NLRP3：神經發炎的加速器

累積的脂滴與TREM1蛋白在小膠質細胞中共定位，導致TREM1異常升高。TREM1是一種重要的發炎調節因子，會加劇脂質自噬受損，並啟動NLRP3發炎小體，進一步放大神經發炎反應。這種惡性循環使糖尿病引起的認知障礙問題持續惡化。

治療新方向：靶向TREM1改善認知功能

令人振奮的是，透過使用TREM1抑制劑（LP17），研究者成功減少了脂滴與TREM1的累積，緩解了海馬神經元的發炎損傷，並顯著提升糖尿病小鼠的認知表現。這項結果顯示TREM1及其相關路徑具有臨床應用潛力，有望成為延緩DACI發展的新型治療靶點。